La sindrome di Martin-Bell, o dell’X fragile, rappresenta la seconda più frequente causa di disabilità intellettiva dopo la sindrome di Down, con una frequenza di circa 1/4000-6000 maschi e 1/8000 femmine. Il gene responsabile della malattia si chiama FMR1, o FRAXA, e si trova sul cromosoma X. Ciò spiega perché la malattia è più frequente nei maschi: nelle donne, il secondo gene “sano” può compensare il difetto della proteina dovuto alla copia del gene “malato”. La mutazione più comune è l’espansione di un trinucleotide CGG situato nella regione regolatrice del gene; quando il numero di ripetizioni di questa tripletta supera i 200, si manifesta la malattia in circa la metà delle donne, e nella totalità dei maschi. L’espansione del tratto CGG causa una ipermetilazione del promotore del gene, e quindi un suo “spegnimento”: il paziente non produce la proteina FMRP. L’espansione inoltre crea in una percentuale variabile di cellule un sito fragile nel cromosoma, da qui il nome della malattia. Più raramente, la malattia può essere causata da mutazioni puntiformi e piccole delezioni del gene, senza che si creino siti fragili.
Piccole espansioni del CGG repeat (da 55 a 200 repeats) sono abbastanza frequenti nella popolazione generale (ca. 1/250 donne), e si chiamano premutazioni perché nelle future generazioni tendono ad espandere in mutazioni, e possono causare la sindrome dell’X fragile con tremore/atassia (FXTAS) e l’insufficienza ovarica precoce nella donna. Esistono infine gli alleli intermedi (da 46 a 54 repeats), per i quali fino ad oggi in letteratura non si è osservata espansione in mutazione completa in un’unica generazione.
Il test genetico per la ricerca della espansione FMR1 può essere proposto, oltre che al paziente con malattia conclamata, ai familiari di primo grado di soggetti malati di X fragile o sospetti X fragile, ai portatori obbligati di premutazione, a donne con la POF (Premature Ovarian Failure, o menopausa precoce; circa il 10% risulteranno positive), a donne sopra i 40 anni con inspiegati elevati livelli di FSH, a pazienti con FXTAS, ed a donne che desiderano escludere la condizione di portatrice della premutazione.