L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) rappresenta una delle principali cause genetiche di morte infantile ed affligge circa 1 su 10000 nati vivi.
La SMA è una malattia che coinvolge i motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale, limitando o impedendo attività motorie, il sostegno del collo e la testa e la deglutizione.
In base all’età d’esordio e alla gravità della malattia, sono stati definiti quattro sottotipi:
tipo 1 (SMA1), la forma più grave, con esordio prima dei 6 mesi di vita;
tipo 2 (SMA2), con esordio tra i 6 e i 18 mesi di vita;
tipo 3 (SMA3), con esordio tra l’infanzia e l’adolescenza;
tipo 4 (SMA4), con esordio nell’adulto.
Ci sono poi altre due forme rare di SMA, una legata al cromosoma X, ed una ad eredità autosomica dominante. Purtroppo la forma di SMA più diffusa è anche quella più grave in termini di prognosi, la tipo I, che può essere mortale entro i 2 anni di vita, non è curabile, e richiede un’assistenza continuativa altamente specializzata.
La SMA tipo1-4 è causata da difetti della proteina SMN (Survival Motor Neuron), che è prodotta in massima parte dal gene SMN1 ed in minima quantità dal gene SMN2. Le più frequenti mutazioni (95% dei casi) responsabili della SMA sono le delezioni degli esoni 7 e 8 del gene SMN1; più raramente, possono riscontrarsi mutazioni puntiformi. Extra copie del gene SMN2 possono modificare positivamente il fenotipo SMA, producendo residue quantità di SMN funzionale.
Fortunatamente, la SMA è una malattia genetica ereditata secondo la modalità autosomica recessiva: questo significa che un individuo affetto possiede una mutazione in ciascuna copia del gene SMN1, in genere trasmesse da ognuno dei due genitori, inconsapevoli portatori sani. La frequenza dei portatori sani di mutazioni del gene SMN1 è, in Italia, di circa 1 persona su 50.
Una coppia di portatori sani ha, come per la fibrosi cistica e la talassemia:
• una probabilità su 4 di trasmettere contemporaneamente il gene mutato >> in questo caso il figlio sarà malato;
• una probabilità su 4 di trasmettere contemporaneamente il gene normale >> in questo caso il figlio sarà non affetto e non portatore di SMA;
• una probabilità su 2 di trasmettere o la copia materna o la copia paterna del gene mutato >> in questo caso il figlio sarà portatore sano.
Queste probabilità si realizzano ogni volta che avviene un concepimento, indipendentemente dall’esito dei concepimenti precedenti.
Il test genetico di primo livello si esegue generalmente analizzando il DNA di un soggetto per la presenza della delezione degli esoni 7-8 del gene SMN1.
Questo test non può identificare tutti i portatori: la specificità del test è del 99% mentre la sensibilità diagnostica è del 95%, quindi anche con test negativo rimane un rischio residuo, di circa il 5%, di essere portatore di una delezione poco frequente o di una mutazione puntiforme.
La diagnosi prenatale.
In condizioni normali, non ci sono indicazioni per fare il test genetico di SMA in diagnosi prenatale, in quanto la procedura invasiva comporta un rischio di perdere la gravidanza (ca. 0.5%) maggiore di quello a priori della malattia (ca. 0.0001). Ma se una coppia scopre di avere un rischio aumentato per questa condizione, o se decide comunque di eseguire la diagnosi prenatale invasiva per altre indicazioni, può scegliere di eseguire il test genetico sul DNA fetale.