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Diagnosi Prenatale

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Con il termine “diagnosi prenatale” (in seguito “DP”) si intende l’individuare o l’escludere una o più patologie fetali, attraverso degli esami strumentali e di laboratorio. La necessità della diagnosi precoce di una malattia non è necessariamente finalizzata all’interruzione della gravidanza, anzi in alcuni casi conoscere in anticipo lo stato di salute del nascituro può dargli delle maggiori opportunità di sopravvivenza, tramite ad esempio la programmazione di eventuali interventi perinatali, sia farmacologici che chirurgici. La diagnosi prenatale è una attività complessa e multidisciplinare, che coinvolge il ginecologo, l’ecografista, ed il laboratorio; può essere invasiva o non invasiva, a seconda che comporti o meno un rischio, seppure minimo, per il nascituro.

Generalmente, la DP che viene proposta a tutte le coppie riguarda la ricerca delle più frequenti malattie cromosomiche, che sono la sindrome di Down (trisomia 21, 1 ogni 700-1000 neonati), la sindrome di Edwards (trisomia 18, 1/6000 neonati) e la sindrome di Patau (trisomia 13, 1/10000 neonati).

Test di screening:

L’alternativa all’accesso diretto alla DP invasiva è il test di screening (test combinato o bi-test, tri-test, quadri-test). I test di screening non sono test diagnostici, ma definiscono una percentuale di probabilità che il feto sia affetto da trisomia 21, e con minore precisione dalle trisomie 18 e 13. Mediamente, l’errore per questo tipo di test è intorno al 5%, sia in termini di falsi positivi che di falsi negativi, come si evince dalla tabella.

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Da circa 6 anni, la coppia che desidera evitare la DP invasiva, ma vuole maggiore sicurezza rispetto ai test di screening, ha una alternativa, il NIPT. Il Test Prenatale Non Invasivo (NIPT è l’acronimo inglese) basato sulla analisi del DNA fetale circolante nel sangue materno rappresenta oggi il più sensibile test prenatale non invasivo per la ricerca delle trisomie 13, 18 e 21 (linee guida ministeriali Maggio 2015); inoltre, a differenza dei test di screening tradizionali, può valutare anche la presenza di aneuploidie dei cromosomi sessuali (con la conseguente determinazione del sesso fetale) e di alcune sindromi da microdelezione. Recentemente, alcuni laboratori propongono lo screening dell’intero genoma fetale da sangue materno, non limitandosi alla ricerca di trisomie e monosomie di tutti i cromosomi, ma fornendo anche informazioni sulla presenza di sbilanciamenti genomici di dimensioni simili a quelle riscontrabili con il cariotipo tradizionale. Il test sul DNA fetale circolante ha specificità e sensibilità significativamente superiori rispetto al test combinato (>99,9%); tuttavia, il test è da considerarsi non diagnostico perché se positivo va sempre confermato tramite DP invasiva e cariotipo fetale, tradizionale o molecolare. Il NIPT può essere eseguito dalla 10a settimana di gestazione in tutte le gravidanze, anche sulle gemellari, anche da fecondazione assistita con donazione di gameti. Il NIPT può essere eseguito come test di prima scelta, indipendentemente dall’età materna, anche in associazione con la traslucenza nucale, o come seconda scelta in caso di test combinato a rischio intermedio o elevato.

La diagnosi prenatale invasiva prevede: amniocentesi, villocentesi, e in determinati casi la cordocentesi e la celocentesi. Essa generalmente è consigliata come prima scelta nelle gravidanze in cui il rischio di patologia fetale è particolarmente aumentato: condizioni in cui uno o entrambi i genitori sono portatori (sani o affetti) di anomalia cromosomica o mutazione puntiforme, quando si riscontrano importanti malformazioni ecografiche, quando si contrae una malattia infettiva pericolosa per il nascituro; è indicata invece come seconda scelta quando un test di screening per trisomie risulta ad alto rischio (>1/250), o quando il test sul DNA fetale risulta positivo.

Amniocentesi. E’ la pratica invasiva più diffusa. Si esegue in genere tra la 16-18a settimana, consiste nel prelievo di liquido amniotico mediante un ago introdotto per via transaddominale sotto controllo ecografico. La peggiore complicanza è l’aborto, stimato intorno allo 0,2-0,5%, da sommare al rischio di aborto spontaneo dell’epoca gestazionale in cui si effettua il prelievo (0.7-1%). Nel liquido amniotico sono sospese cellule fetali, derivanti principalmente dallo sfaldamento degli epiteli, che possono essere messe in coltura per il cariotipo tradizionale (refertato dopo circa 10-15 giorni dal prelievo), oppure dalle quali si può estrarre il DNA per i test molecolari (ricerca di malattie monogeniche o di patogeni) o per il cariotipo molecolare; su una piccola aliquota di liquido si dosa la alfa-feto proteina, che se aumentata è indicativa di difetti di chiusura del tubo neurale (spina bifida) o di malformazioni addominali (onfalocele).

I cromosomi rappresentano il nostro patrimonio genetico, essendo costituiti dalle molecole di DNA associate a proteine. Essi normalmente sono 46, ereditati per metà dalla madre e per metà dal padre: esistono 22 coppie di autosomi, o cromosomi omologhi, mentre la 23a coppia è quella relativa ai cromosomi “sessuali”, che sono XX nelle donne e XY nei soggetti di sesso maschile. Il cariotipo è la disposizione ordinata dei cromosomi, e consente non soltanto di contarli, ma anche di osservarne i difetti “macroscopici”. Le situazioni in cui il numero di cromosomi si discosta da 46 si definiscono “aneuploidie” e sono in genere letali, ad eccezione delle citate trisomie (tre copie anziché due) 2l, 13 e 18, e di alcune aneuploidie che coinvolgono i cromosomi sessuali; si stima che circa la metà degli aborti spontanei nel primo trimestre sia dovuta appunto ad una aneuploidia cromosomica. Le aneuploidie sono dovute principalmente ad errori nella separazione dei cromosomi durante la produzione dei gameti femminili (cellula uovo), errori la cui frequenza aumenta con l’età materna; per questo motivo, dopo i 35 anni, in Italia si ha diritto alla gratuità dell’amniocentesi (o della villocentesi) per lo studio del cariotipo fetale tradizionale; a quell’età infatti il rischio di malattia cromosomica (circa 1/200) supera quello di aborto dovuto alla procedura invasiva, l’amniocentesi; tuttavia, donne più giovani hanno comunque un rischio di patologia fetale cromosomica: l’80% dei bambini Down nasce da una mamma con età inferiore a 35 anni.

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Il cariotipo classico riesce a diagnosticare anche anomalie cromosomiche che coinvolgono uno o più frammenti di cromosoma (traslocazioni, inversioni) e che fortunatamente in genere non portano malattie; ci sono però difetti cromosomici più piccoli (microdelezioni, microduplicazioni), che sfuggono al cariotipo tradizionale, la cui incidenza non è correlata all’età dei genitori, e che possono determinare una malattia nel nascituro; tali difetti cromosomici possono essere diagnosticati con il cariotipo fetale molecolare, o microarray cromosomico.

Questo esame ha una risoluzione almeno 100 volte maggiore rispetto a quella del cariotipo tradizionale, è più veloce (3 giorni anziché 10-15) ed è sempre eseguibile (non necessita di colture cellulari), ed è particolarmente indicato se ci sono anomalie ecografiche fetali suggestive di anomalia cromosomica, o se bisogna caratterizzare alcuni risultati dubbi del cariotipo tradizionale; tuttavia, in virtù del suo superiore potere risolutivo può essere richiesto in tutte le diagnosi invasive, quindi sia dopo villocentesi che dopo amniocentesi, dalla coppia che desidera avere maggiori informazioni sulla salute fetale rispetto a quelle derivanti dal solo cariotipo tradizionale.

Villocentesi. Eseguita in genere alla 10-12a settimana tramite prelievo ecoguidato di villi coriali (tessuto placentare), ma eseguibile anche tardivamente, è la tecnica più utile per la ricerca di malattie monogeniche, in quanto ha il vantaggio di esser precoce e di produrre una notevole quantità di cellule fetali da cui estrarre il DNA, ma si può eseguire anche per i cariotipi tradizionale e molecolare. L’aborto è stimato intorno allo 0.5-1% dei casi, da sommare al 3% circa di rischio a priori per la stessa epoca gestazionale.

Quando si accede alla diagnosi prenatale invasiva, qualunque sia l’indicazione, si può scegliere comunque di eseguire,  oltre al cariotipo tradizionale, il cariotipo molecolare, ed i test genetici per alcune tra le malattie genetiche più frequenti: anche se è sempre preferibile eseguire lo screening preconcezionale sui genitori (screening del portatore) piuttosto che direttamente quello fetale, si possono investigare in DP invasiva alcune tra le patologie genetiche più comuni, quali la fibrosi cistica, l’X fragile, le distrofie muscolari di Duchenne e di Becker, l’atrofia muscolare spinale, la sordità neurosensoriale.

Infine, recentissime tecnologie di sequenziamento del DNA (NGS) consentono oggi di sequenziare centinaia di geni (ossia leggerne la sequenza) con bassissime percentuali di errore; è perciò possibile associare al cariotipo tradizionale o molecolare, dopo DP invasiva, dei test di sequenziamento di pannelli genici, che possono essere utili soprattutto in caso di consanguineità dei genitori, o sulla base di importanti riscontri ecografici, e conseguenti sospetti clinici (test impropriamente chiamati amniocentesi molecolare o superamniocentesi).

PRESSO IL MIO STUDIO E’ POSSIBILE ESEGUIRE SIA L’ANALISI DEL DNA FETALE CIRCOLANTE NEL SANGUE MATERNO, SIA I TEST GENETICI SU LIQUIDO AMNIOTICO O VILLI CORIALI (cariotipo fetale tradizionale o molecolare, amniocentesi molecolare, ecc).


Dr. Michele Falco

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